Natural selection has contributed to functional immune response differences between human hunter-gatherers and agriculturalists

Schurr, Erwin (Supervisor1) Barreiro, Luis (Supervisor2) As humans have spread across the globe we have been challenged with a constant burden of infectious diseases. The migration of populations into new ecologies as well as shifts in cultural practices have changed the pathogens humans have been exposed to and provided opportunities for novel pathogens to emerge. One such transition was the migration of Central African hunter-gatherer populations out of the rainforest and into the surrounding grasslands. This event was followed by the inception of agricultural practices resulting in an increase in the size and densities of populations and a heightened risk of zoonosis from the domestication of animals. Together, these events are hypothesized to have caused a profound shift in the pathogen environment. In parallel hunter-gatherer populations continued to experience infectious agents associated with dwelling in a rainforest ecology, maintaining smaller migratory populations, and sustaining a hunter-gatherer sustenance strategy which includes the consumption of wild plants and animals. In turn, this variation in local pathogen environment can act as a driver of natural selection in human populations and has likely resulted in phenotypic diversity of the human immune system as human populations have adapted to local pathogen environments. However, the extent to which these divergences in ecology and sustenance strategy and the concomitant shift in the burden of environmental pathogens has impacted the evolution of the human immune system remains unknown. Here we present a comparative study of variation in the transcriptional response of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) to bacterial and viral stimuli between the Batwa, a rainforest hunter gatherer (HG-Batwa), and the Bakiga, an agriculturalist population (AG-Bakiga) from Central Africa. We first observed differences in the proportion of cell types comprising PBMCs with a higher proportion of monocytes found in HG-Batwa populations and a higher proportion of T-helper cells in AG-Bakiga populations. Using linear models, we showed that 16.9% of genes were differentially expressed between populations (PopDE) in at least one experimental condition (FDR < 0.05) and we observed increased divergence between hunter-gatherers and farmers in the transcriptional response to viruses compared to that for bacterial stimuli. Using serological profiling, we showed that contemporary HG-Batwa and AG-Bakiga populations experienced differences in viral pathogens with increased burdens in the HG-Batwa population especially among DNA viruses and viruses transmitted through zoonosis such as filoviruses. To determine the impact of recent selection events on ancestral differences in gene expression we mapped 3,941 expression quantitative trait loci (eQTL). In these instances, genotypes are significantly correlated with differences in gene expression for variants within ±100KB of a gene of interest. We showed that around 34% of the transcriptional differences we observed are under genetic control. Specifically, we identified 475 PopDE genes for which cis regulatory variants explained > 75% ancestral effects on expression levels (FDR < 0.1). Finally, we showed that positive natural selection has helped to shape population differences in immune regulation. Unexpectedly, we found stronger signatures of recent natural selection in the rainforest hunter-gatherers, which argued against the popularized notion that shifts in pathogen exposure due to the advent of agriculture imposed radically heightened selective pressures in agriculturalist populations. Alors que les êtres humains se propagent à travers le monde, nous sommes confrontés à un fardeau constant de maladies infectieuses. Le mouvement vers de nouvelles écologies ainsi que les changements dans les pratiques culturelles ont changé le pathogène auquel les humains ont été exposé et ont fourni des opportunités pour l'émergence de nouveaux pathogènes. L'une de ces transitions a été la migration des populations de chasseurs-cueilleurs d'Afrique centrale hors de la forêt tropicale et dans les prairies environnantes. Cela a été suivi par la mise en place de pratiques agricoles entraînant une augmentation de la taille et de la densité des populations et un risque accru de zoonose résultant de la domestication des animaux. Ensemble, ces événements sont supposés avoir provoqué un profond changement dans l'environnement des agents pathogènes. Parallèlement, les populations de chasseurs-cueilleurs ont continué à être touchées par des agents infectieux leur permettant de demeurer dans une écologie de forêt tropicale, de maintenir des populations migratrices plus petites et de maintenir une stratégie de subsistance pour les chasseurs-cueilleurs incluant la consommation de plantes et d'animaux sauvages. À son tour, cette variation de l'environnement pathogène local peut jouer un rôle moteur dans la sélection naturelle chez les populations humaines et a probablement entraîné une diversité phénotypique du système immunitaire humain, les populations humaines s'étant adaptées aux environnements pathogènes locaux. Cependant, l'impact de ces divergences dans les stratégies d'écologie et de subsistance et le déplacement concomitant de la charge des agents pathogènes environnementaux a eu un effet sur l'évolution du système immunitaire humain.Nous présentons ici une étude comparative de la variation de la réponse transcriptionnelle des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) aux stimuli bactériens et viraux entre les Batwa, un cueilleur chasseur de la forêt tropicale (HG-Batwa), et les Bakiga, une population d'agriculteurs (AG-Bakiga) d'Afrique centrale. Nous avons d'abord observé des différences dans la proportion de types de cellules comprenant des PBMC avec une plus forte proportion de monocytes dans les populations de HG-Batwa et une plus grande proportion de cellules T auxiliaires dans les populations d'AG-Bakiga. En utilisant des modèles linéaires, nous montrons que 16,9% des gènes sont exprimés de manière différentielle entre populations (PopDE) dans au moins une condition expérimentale (FDR <0,05) et nous avons observé une divergence accrue entre chasseurs-cueilleurs et agriculteurs dans la réponse transcriptionnelle aux virus par comparaison à ceux des stimuli bactériens. En utilisant le profilage sérologique, nous montrons que les populations contemporaines de HG-Batwa et d'AG-Bakiga connaissent des différences d'agents pathogènes viraux avec une charge accrue dans la population de HG-Batwa, en particulier parmi les virus à ADN et les virus transmis par zoonose tels que les filovirus.Pour déterminer l'impact d'événements de sélection récents sur les différences ancestrales d'expression génique, nous avons cartographié 3 941 locus d'expression à trait quantitatif (eQTL). Dans ces cas, les génotypes sont corrélés de manière significative avec les différences d'expression génique pour les variants de ± 100KB d'un gène d'intérêt. Nous montrons qu'environ 34% des différences de transcription observées sont sous contrôle génétique. Plus précisément, nous avons identifié 475 gènes PopDE pour lesquels des variants régulateurs cis peuvent expliquer plus de 75% des effets ancestraux sur les niveaux d'expression (FDR <0,1). Enfin, nous montrons que la sélection naturelle positive a contribué à façonner les différences de population dans la régulation immunitaire. De manière inattendue, nous avons trouvé des signatures plus fortes de la sélection naturelle récente chez les chasseurs-cueilleurs de la forêt tropicale.